4月14日，诱导医院疫治药性哈尔滨医科大学附属第一医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，免疫题为“Cancer-Associated Fibroblasts Promote Tumor Immunosuppression in Hepatocellular Carcinoma via the NNMT-ANGPTL4 Axis”，逃逸本研究发现CAF中由NNMT-ANGPTL4驱动的哈尔患代谢-表观遗传级联反应可诱导PD-L1介导的免疫逃逸，为克服HCC患者对免疫治疗的滨医耐药性提供了治疗策略。
肝细胞癌治疗困境：新靶点与策略探寻迫在眉睫
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肝细胞癌（HCC）是科大克服一种常见的恶性肿瘤，约 70% 至 80% 的学附患者在确诊时已处于晚期。尽管局部治疗与全身治疗相结合旨在延长晚期 HCC 患者的属第生存期，但靶向药物的发文疗效仍不尽人意，众多新型药物的肝癌临床试验也遭遇失败。因此，对免的治寻找新的疗耐疗新治疗靶点并开发更有效的治疗策略对于 HCC 的管理至关重要。
NNMT-ANGPTL4轴是策略HCC免疫治疗的有前景的治疗靶点
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在本研究中，研究人员揭示了 NNMT - ANGPTL4 轴在体外可促进肿瘤免疫逃逸和血管生成。诱导医院疫治药性因此，免疫研究人员评估了抑制 NNMT - ANGPTL4 轴是否能提高体内抗 PD - L1 治疗的疗效。将 Hepa 1 - 6 细胞注射到 C57BL/6 小鼠体内以建立皮下肿瘤。从第 7 天开始，每 2 天给小鼠腹腔注射重组 cANGPTL4，持续 14 天。从第 10 天开始，每 3 天给小鼠腹腔注射抗 PD - L1 抗体，共 4 次。结果表明，腹腔注射 cANGPTL4 显著增加了肿瘤体积。抗 PD - L1 抗体显著抑制了 cANGPTL4 注射诱导的肿瘤进展。为了进一步验证 NNMT 在癌相关成纤维细胞（CAFs）中的关键作用，研究人员构建了成纤维细胞特异性 NNMT 基因敲除转基因小鼠和自发性肝肿瘤模型，发现基因敲除组的肝肿瘤大小明显小于对照组。此外，基因敲除组对联合抗 PD-L1 抗体治疗的反应有所改善，而腹腔注射 cANGPTL4 则削弱了抗 PD-L1 的效果。免疫组化染色检测显示，在成纤维细胞中特异性敲除 NNMT 后，肿瘤组织中 PD-L1、CD31 和 H3K18la 的表达显著降低，而 CD8+T 细胞显著增加。外源性注射 cANGPTL4 在一定程度上可以补偿这一现象。
接下来，研究人员分离了 8 例人类肝细胞癌（HCC）组织样本，以构建患者来源的异种移植（PDX）模型，并根据癌相关成纤维细胞（CAFs）中 NNMT 的表达水平将其分为 NNMT 高表达组和 NNMT 低表达组。这些 PDX 模型被皮下移植到 NOG 小鼠体内以生成肿瘤，并通过尾静脉注射外周血单个核细胞（PBMCs）。通过尾静脉注射 ANGPTL4-ASO 以抑制小鼠体内 ANGPTL4 的表达。在 NNMT 低表达组中，ANGPTL4-ASO 并未进一步增强抗 PD-L1 抗体的治疗效果。然而，在 NNMT 高表达组中，ANGPTL4-ASO 显著增强了抗 PD-L1 抗体的抗肿瘤效果。对肿瘤进行 Ki-67 染色显示，抑制 ANGPTL4 表达显著抑制了肿瘤增殖。此外，当 CAFs 中 NNMT 表达较低时，抑制 ANGPTL4 表达并未导致肿瘤生长的显著抑制。
此外，研究人员对小鼠肝癌组织进行了PLA探针检测，结果证实了NNMT与EZH2之间的相互作用。最后，研究人员在临床样本中验证了这些结果，显示在肝癌组织的CAF中，PD-L1、H3K18la、PD-L1和CD31的水平与NNMT和ANGPTL4的表达呈正相关。这些结果表明，CAF中的NNMT-ANGPTL4轴可能是肝癌治疗的一个有前景的靶点。此外，在NNMT高表达组中抑制ANGPTL4的表达和分泌可增强抗PD-L1的疗效，为肝癌免疫治疗提供了新的方向。
NNMT-ANGPTL4 轴是肝细胞癌免疫治疗的一个有前景的治疗靶点
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