2026 年 3 月 25 日至 28 日，王平为靶欧洲肺癌大会（ELCC）盛大召开，教授境T键循多项肺癌领域前沿研究重磅发布。直击证其中，共突供关前瞻性 III 期 TOP 研究凭借显著无进展生存期（PFS）获益成为大会焦点——在 EGFR/TP53 共突变晚期 NSCLC 患者中，变肺奥希替尼联合化疗将中位 PFS 提升至 34.0 个月，癌治实现翻倍延长（HR 0.44）[2]，疗困为该联合方案在此类高危人群的研究一线应用提供了更高级别的循证依据。对此，化联合模丁香园肿瘤时间特邀北京大学肿瘤医院王子平教授对该研究进行深度解读，式提剖析共突变的王平为靶临床意义及其对未来治疗策略的启示。
审视临床困境：TP53 共突变——靶向治疗疗效的教授境T键循「关键掣肘」
NSCLC 的精准治疗是一段不断重构认知的发展历程。靶向药物不断升级迭代，直击证以奥希替尼为代表的共突供关三代 EGFR-TKI 成为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线优选方案。其后，变肺随着 FLAURA2 研究数据的公布，靶向联合化疗策略进一步确立为新的治疗标准。该研究显示，与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合化疗显著延长中位 PFS（25.5 个月 vs 16.7 个月，HR 0.62，P＜0.001）及总生存期（OS）（47.5 个月 vs 37.6 个月，HR 0.77，P = 0.02），且各亚组患者均获得一致获益[3,4]。这一结果突破了单药靶向治疗的疗效瓶颈，标志着联合治疗时代的到来。
与此同时，随着二代测序（NGS）等基因检测技术的普及和科学研究的深入，人们逐渐发现 EGFR 突变患者常伴随其他基因变异，其中 TP53 是最常见的共突变，发生率高达约 50%[1]。既往研究已明确，在这些共突变中，TP53 共突变是预后不良和靶向药物反应不佳的风险因素[1,5]。Meta 分析显示，在接受 EGFR-TKI 一线治疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，合并 TP53 突变的患者 PFS（HR 1.69，95%CI 1.25-2.27，P＜0.001）和 OS（HR 1.94，95%CI 1.36-2.76，P＜0.001）均更差[1]。
其机制可能在于TP53 蛋白可通过上调 FAS 增强 EGFR-TKI 介导的 NSCLC 细胞凋亡，而 TP53 突变则降低 EGFR-TKI 敏感性。同时，TP53 突变发生于肿瘤生成早期，可导致染色体不稳定，驱动靶向治疗耐药。另外，TP53 及 RB1 突变也是驱动小细胞肺癌（SCLC）组织学转化而导致靶向治疗耐药的关键因素[1]。
因此，TP53 共突变患者的治疗，是具有共突变的 NSCLC 中最需要考虑的临床难题。尽管回顾性分析提示，EGFR/TP53 共突变患者可能从一线靶向联合治疗中获益更多[6]，但长期缺乏前瞻性 III 期研究证据。而本次 ELCC 公布的 TOP 研究则弥补了这一空白，为此类难治性患者的治疗带来确切依据。
TOP 是首个在 EGFR/TP53 共突变晚期 NSCLC 中前瞻性比较奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药疗效与安全性的随机、多中心 III 期研究[2]。研究共纳入 294 例初治 Ⅳ 期或复发性 EGFR/TP53 共突变非鳞 NSCLC 患者，按 1:1 随机分配至奥希替尼联合化疗组（n=146）或奥希替尼单药组（n=148）。主要终点是研究者评估 PFS，次要终点包括 OS，客观缓解率（ORR）、疾病控制（DCR）、缓解持续时间（DoR）、安全性和患者报告结局（图 1）。
图 1. TOP 研究设计
结果显示，联合治疗显著延长中位 PFS 至 34.0 个月，相较单药组的 15.6 个月实现「翻倍」提升（HR 0.44，P＜0.001）（图 2）。这一获益在 HR 值上低于 FLAURA2 研究（PFS HR 0.62），提示 TP53 共突变人群可能从联合策略中获得更大的治疗收益。亚组分析进一步证实，无论 EGFR 突变亚型（如 L858R 突变）、是否伴脑转移或肝转移，联合治疗均可带来一致获益（图 3）。
图 2. TOP 研究 PFS 结果
图 3. TOP 研究 PFS 亚组分析结果
在生存方面，中期分析显示联合治疗组已呈现 OS 获益趋势（48.4 个月 vs 36.5 个月，HR 0.57），尽管当前数据成熟度仅为 30.6%，但已释放出积极信号，后续结果值得期待。
图 4. TOP 研究 OS 结果
此外，联合治疗组在 ORR（82.9% vs 71.6%），DCR（91.8% vs 84.5%）和中位 DoR（32.7 个月 vs 15.3 个月）等多项疗效指标上均表现更优（图5）。
图 5. TOP 研究 ORR、DCR、DoR 结果
安全性方面，在联合治疗组中，患者接受培美曲塞治疗的中位周期数为 17 个周期（范围 1~52），共有 119 例患者（84.4%）完成了 4 个周期的含卡铂化疗；联合治疗组的奥希替尼中位暴露时间为 20.3 个月（范围 1.1 ~ 53.6），单药组为 15.4 个月（范围 0.5 ~ 53.9）。虽然联合治疗组 ≥ 3 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率更高（62.4% 和 14.9%），但整体安全性可控，未观察到新的安全性信号。最常见 TRAE 为血液学毒性，非血液学 TRAE 多为 1 ~ 2 级，与既往报道一致。
总体而言，TOP 研究首次以 III 期前瞻性随机研究证据证实，奥希替尼联合化疗可显著改善 EGFR/TP53 共突变患者的 PFS，为这一高危人群一线使用联合治疗策略提供了关键循证依据。
对于 EGFR/TP53 共突变这一高危人群，单一 EGFR-TKI 治疗往往难以充分遏制其侵袭性增强及耐药倾向突出的肿瘤生物学特征。而联合治疗有望同时作用于 EGFR 依赖性与非依赖性通路，从而更有效延缓耐药发生、改善长期预后。FLAURA2 研究已证实，奥希替尼联合化疗在 EGFR 突变全人群中可显著改善 PFS 和 OS，在此基础上，此次 TOP 研究以前瞻性设计将 TP53 状态作为关键生物标志物进行分层，系统评估联合治疗在高危人群中的疗效，进一步夯实了该联合方案在一线治疗中的临床地位。
与此同时，这种基于生物标志物分层的研究设计，亦体现了精准医学范式的持续演进——从面向泛人群的获益评估，逐步转向特定分子亚组的精准获益识别，标志着治疗决策由「单一驱动基因阳性」的粗放治疗模式，迈向「共突变谱指导」的精细化管理新阶段。
此外，研究亦提示，未来分子检测策略不应仅限于驱动基因的识别，而应更加系统地评估共突变谱及相关分子特征，从整体分子图景出发，深入理解其对肿瘤生物学行为的影响，以实现更精准的治疗决策与预后判断。同时，基于分子特征筛选治疗敏感人群的策略，亦有望拓展至更广泛的临床人群。
总体而言，TOP 研究表明，在 EGFR/TP53 共突变这一高危人群中，奥希替尼联合化疗较单药治疗可显著改善临床结局，为其一线应用提供了强有力的循证依据。在临床实践中，应将 TP53 共突变作为强化治疗指征，优先采用奥希替尼联合化疗方案。对于分子异质性高度复杂的肺癌而言，该研究亦代表了一种以分子分型为核心的治疗新范式——将患者按照不同分子亚型进行更加深入的分层，针对每一种分子特征相似的亚组人群制定最优治疗策略，让具有每一种分子特征的患者（EGFR+nX）都享有最佳的治疗模式，使整体人群都有最佳临床获益，或将成为未来发展的重要方向。
王子平 教授
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科主任，主任医师/教授 博士研究生导师
北京肿瘤医院胸部肿瘤中心常务副主任
中国医药教育协会，肿瘤化疗专业委员会主任委员
中国民族医药协会肿瘤学分会会长
中国老年学和老年医学学会，老年肿瘤专业委员会，肿瘤与微生物学专委会主任委员
北京市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会，老年肿瘤专业委员会，肺癌分委会副主任委员
全国卫生专业技术资格考试专家委员会委员
中华内科学杂志、中华肿瘤学杂志等编委
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：nyh
项目审核：于轩
参考文献：
[1]Qin K, et al. Prognostic value of TP53 concurrent mutations for EGFR- TKIs and ALK-TKIs based targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis. BMC Cancer. 2020;20(1):328.
[2]Yang Y, et al. Osimertinib (osi) with or without chemotherapy (CTx) as first-line treatment in EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC with concurrent TP53 mutations (TOP study). 2026 ELCC 2O.
[3]Planchard D, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948.
[4]Jänne PA, et al. Survival with Osimertinib plus Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2026;394(1):27-38.
[5]Vokes NI, et al. Concurrent TP53 Mutations Facilitate Resistance Evolution in EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2022;17(6):779-792.
[6]Felip E, et al. Amivantamab plus lazertinib versus osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer with biomarkers of high-risk disease: a secondary analysis from MARIPOSA. Ann Oncol. 2024;35(9):805-816.