乳腺癌是文盘全球女性最常见的恶性肿瘤之一，同时也是点国大乳癌症相关死亡的主要原因之一。依据《2022 年全球癌症统计报告》发布的内上数据，全球新发癌症病例约为 2000 万例，腺癌其中女性为 970 万例，文盘而乳腺癌占 231 万例[1]。点国大乳此外，内上2024 年，腺癌乳腺癌在所有女性肿瘤的文盘新确诊病例中占 32%，在所有女性恶性肿瘤中位居第一[2-3]。点国大乳尽管手术、内上化疗、腺癌放疗、文盘内分泌治疗、点国大乳免疫治疗、内上靶向治疗等治疗手段取得了显著进展，但晚期乳腺癌仍然无法治愈，且早期乳腺癌也面临着复发和转移的风险。
在此背景下，抗体偶联药物（ADC）的出现为乳腺癌治疗带来了新的希望。ADC 由单克隆抗体和细胞毒性载荷通过连接子连接而成，具有精准靶向和高效杀伤肿瘤细胞的双重优势。近年来，随着 ADC 在关键临床试验中展现出卓越的疗效，其研究领域已从晚期乳腺癌拓展至早期乳腺癌的新辅助和辅助治疗，正深刻地改变着乳腺癌的治疗格局[4]。
基于此，丁香园肿瘤时间特将乳腺癌领域 ADC 应用现状进行全面梳理与深度总结，旨在与诸位读者一同学习进步！
PART 01
第三代 ADC 的原理和机制
第三代 ADC 的设计和机制相较于前两代有了显著的改进，使其在治疗乳腺癌等癌症方面展现出更优的疗效和安全性。以下是第三代 ADC 的主要原理和作用机制[4]。
表 1. 第三代 ADC 主要原理和作用机制
总而言之，第三代 ADC 通过精确靶向、有效药物释放和旁观者效应等机制，在治疗乳腺癌等癌症方面展现出巨大的潜力。下图为第三代 ADC 的原理与机制示意图[4]。
图 1. 第三代 ADC 的原理与机制示意图。（A）ADC 进入血液后，其抗体成分会与靶细胞表面的抗原结合。随后，ADC 通过受体介导的内吞作用进入细胞内，并经由内体-溶酶体途径释放细胞毒性载荷，从而杀死肿瘤细胞。（B）具有膜渗透性的载荷还会产生「旁观者效应」，导致周围抗原呈阴性的细胞死亡。（C）在肿瘤因高代谢而产生的酸性环境中，ADC 的连接子毒素端发生断裂，释放出毒性载荷以杀死肿瘤细胞。
PART 02
靶向 HER2 ADC
恩美曲妥珠单抗是首个获批用于乳腺癌的抗 HER2 ADC，由曲妥珠单抗和有效载荷 maitansine（DM1）通过连接子连接而成，药物抗体比（DAR）为 3.5[4-5]。基于 EMILIA 研究，2020 年 1 月 21 日，T-DM1 获 NMPA 正式批准在中国上市，用于紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗后的 HER2 阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。尽管 ADC 药物层出不穷，恩美曲妥珠单抗作为首个应用于实体瘤治疗的 ADC 药物，在 HER2 阳性乳腺癌治疗格局中仍发挥着不可替代的作用[5]。
表 2. 恩美曲妥珠单抗的临床应用[7]及研究进展（乳腺癌）
德曲妥珠单抗（T-Dxd）是一种新型的靶向 HER2 ADC，由曲妥珠单抗和拓扑异构酶 I 抑制剂 deruxtecan（DXd）构成。T-Dxd 的主要创新之处在于其可裂解的四肽基连接子，可被肿瘤上调的组织蛋白酶选择性裂解，提高癌细胞中 DXd 浓度，并限制了药物的全身暴露，从而提高疗效。T-Dxd 的 DAR 高达 8。除此之外，可裂解的连接子和 DXd 的细胞通透性使 DXd 能够渗透到肿瘤微环境并发挥旁观者效应，这是 T-DXd 在杀伤具有异质性的 HER2 表达肿瘤方面的重要特性[4-5]。
T-Dxd 在乳腺癌治疗领域展现出巨大的潜力，于 2023 年 2 月首次在国内获批，单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。
表 3. 德曲妥珠单抗的临床应用[8]及研究进展（乳腺癌）
维迪西妥单抗是一种靶向 HER2 的 ADC，其采用人源化 HER2 抗体，以甲基奥瑞他汀 E（MMAE）作为毒性载荷，通过可被组织蛋白酶剪切的连接子连接，DAR 为 4 [6]。2025 年 4 月 30 日，维迪西妥单抗获 NMPA 批准，用于治疗既往接受过曲妥珠单抗或其生物类似物和紫杉类药物治疗的 HER2 阳性（HER2 IHC3+ 或 FISH+）且存在肝转移的晚期乳腺癌患者。
表 4. 维迪西妥单抗的临床应用[10]及研究进展（乳腺癌）
PART 03
靶向 TROP2 ADC
表 5. 戈沙妥珠单抗的临床应用[12]及研究进展（乳腺癌）
芦康沙妥珠单抗是一种靶向 TROP2 的 ADC，由抗 TROP2 单克隆抗体和拓扑异构酶 I 抑制剂 DM4 组成，其 DAR 为 7.4 [5]。芦康沙妥珠单抗在乳腺癌治疗领域展现出显著的治疗潜力，尤其是在三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗中。2024 年 11 月 27 日，芦康沙妥珠单抗获 NMPA 批准上市，用于治疗既往至少接受过 2 种系统治疗（其中至少 1 种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性 TNBC 成人患者。值得注意的是，这也是国内首个获批上市的国产 TROP2 ADC。
表 6. 芦康沙妥珠单抗的临床应用[13]及研究进展（乳腺癌）
德达博妥单抗是一款靶向 TROP2 的 ADC，由人源化抗 TROP2 IgG1 单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷（DXd）连接组成，其 DAR 为 4 [5]。2025 年 8 月 22 日，德达博妥单抗获 NMPA 批准上市，用于治疗既往接受过内分泌治疗且在晚期疾病阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性的 HR 阳性、HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。
表 7. 德达博妥单抗的临床应用[14]及研究进展（乳腺癌）
PART 04
总 结
总而言之，ADC 药物凭借其精准靶向与高效杀伤的双重优势，正在深刻影响乳腺癌治疗格局。从 HER2 到 TROP2，从晚期到早期，ADC 不仅拓展了治疗边界，更为难治性患者、局部晚期、甚至早期患者带来潜在治疗希望。展望未来，随着第三代 ADC 的迭代升级与临床证据的持续积累，未来乳腺癌治疗将迈向更精准、个体化时代，有望为患者带来更长生存与更好生活质量。
[2] 黄丹琪,杨敏,熊巍,等.1990-2021年中国与全球早发女性乳腺癌的疾病负担和归因风险因素分析[J].协和医学杂志,2025,16(3):777-784.
[3] Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J Clin. 2024 Jan-Feb;74(1):12-49. doi: 10.3322/caac.21820.
[4] Shi Z, Lu Y, Zhao Q, Wang Y, Qiu P. Antibody-drug conjugates in breast cancer: advances and prospects. Cancer Biol Med. 2025 Feb 17;22(2):83–92. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0486.
[5] Li, N., Yang, L., Zhao, Z. et al. Antibody-drug conjugates in breast cancer: current evidence and future directions. Exp Hematol Oncol 14, 41 (2025).
[6] Wang JY. A randomized,open-label phase III study comparing disitamab vedotin (an anti-HER2 monoclonal antibody-MMAE conjugate) with lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive, advanced breast cancer with liver metastasis). 2024 SABCS.
[7] 注射用恩美曲妥珠单抗中文说明书.2022年4月11日. Roche Pharma (Schweiz) AG.
[8] 注射用德曲妥珠单抗.中文说明书.2024年10月9日. Daiichi Sankyo Europe GmbH.
[9] Enhertu demonstrated highly statistically significant and clinically meaningful improvement in invasive disease-free survival vs. T-DM1 in DESTINY-Breast05 Phase III trial in patients with high-risk early breast cancer following neoadjuvant therapy.
[10] 注射用维迪西妥单抗.中文说明书. 2025年4月30日.荣昌生物制药（烟台）股份有限公司.
[11] Yiqun Li et al. Effectiveness and safety of disitamab vedotin (RC48) in pretreated HER2-positive advanced breast cancer: A real-world experience in China.. J Clin Oncol 43, e13006-e13006(2025).DOI:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.e13006.
[12] 注射用戈沙妥珠单抗.中文说明书.2025年3月8日.Gilead Sciences, Inc.
[13] 注射用芦康沙妥珠单抗.中文说明书.2025年3月25日. 四川科伦博泰生物医药股份有限公司.
[14] 国家药监局官网.