MET 扩增是药后 EGFR-TKI 常见的靶外耐药机制
EGFR 突变在中国 NSCLC 患者中的发生率为 36%～48%[1]。对于 EGFR 突变（19del/21L858R）晚期 NSCLC 患者，伴M变局目前三代 EGFR-TKIs 是扩增一线优选治疗方案。然而在 EGFR-TKIs 治疗过程中，治疗制探耐药终将发生。从机EGFR-TKIs 的精准耐药机制主要包括靶内耐药、靶外耐药和组织学转化三大类，联合其中，药后MET 扩增是伴M变局最常见的靶外耐药机制之一。MET 扩增可以诱导下游 PI3K/AKT、扩增MAPK/ERK、治疗制探STAT3 等通路持续活化，从机绕开 EGFR 抑制，精准并与早期疾病进展及不良预后相关[2,联合3]。
在奥希替尼一线治疗 EGFR 突变（19del/21L858R）晚期 NSCLC 患者的药后 FLAURA 研究中，MET 扩增发生于 16% 的获得性耐药患者[4]。一项中国研究对 116 例接受一代、二代或三代 EGFR-TKIs 治疗后进展的 NSCLC 患者进行 MET 扩增检测，结果显示，通过荧光原位杂交（FISH）检测的 MET 扩增发生率为 37.1%。其中，接受三代 TKIs 治疗患者的阳性率为 42.7%，接受一 / 二代 TKIs 治疗患者的阳性率为 23.5%[5]。
既往在 EGFR-TKIs 耐药后，治疗选择相对有限，仍以化疗为基石。而随着对耐药分子机制的挖掘和临床研究的开展，越来越多证据显示 EGFR 和 MET 通路的联合抑制似乎是克服 MET 介导耐药的有效治疗方式，并逐渐在临床中取得突破。
MET 扩增介导 EGFR-TKIs 耐药的治疗进展
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MET-TKI 带来精准口服治疗方案
SACHI 研究数据公布为 EGFR-TKIs 耐药后伴 MET 扩增肺癌患者的治疗带来关键突破。SACHI 研究是首个证实 MET 抑制剂在 MET 扩增介导 EGFR-TKIs 耐药患者中疗效的 Ⅲ 期研究。研究共入组 211 例一 / 二 / 三代 EGFR-TKIs 治疗进展伴 MET 扩增的患者，其中 MET 扩增定义为：使用 FISH 检测，一 / 二代 EGFR-TKIs 治疗后 MET 拷贝数 ≥ 5 或 MET/CEP7 ≥ 2，或三代 EGFR-TKIs 治疗后 MET 拷贝数 ≥ 10。入组患者随机接受 MET 抑制剂赛沃替尼联合奥希替尼或含铂化疗。
结果显示，未接受三代 EGFR-TKIs 治疗的患者中，两组中位无进展生存期（PFS）分别是 9.8 个月 vs 5.4 个月（HR 0.34，95%CI 0.21-0.56，P ＜ 0.0001）；意向治疗（ITT）人群中，两组中位 PFS 分别是 8.2 个月 vs 4.5 个月（HR 0.34，95%CI 0.23-0.49，P ＜ 0.0001）；三代 EGFR-TKIs 经治患者中，中位 PFS 分别是 6.9 个月 vs 3.0 个月（HR 0.32，95%CI 0.18-0.57，P ＜ 0.0001）（图 1）。同时，双靶治疗组在客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）等疗效终点上均具有明显优势。两组 ≥ 3 级治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率均为 57%，赛沃替尼组常见 ≥ 3 级 TEAE 为中性粒细胞减少、白细胞减少、转氨酶升高，整体安全性良好[6]。
图 1. SACHI 研究 PFS 结果
（A）一 / 二代 EGFR-TKIs 治疗人群；（B）ITT 人群；（C）三代 EGFR-TKIs 治疗人群
SACHI 研究为 MET 抑制剂在 MET 扩增介导 EGFR-TKIs 耐药中的优异表现提供了确证性证据。因此，2025年6月赛沃替尼在中国获批用于此类患者的治疗，成为此类患者的首个精准双靶口服治疗方案，也标志着 EGFR-MET 双靶向治疗模式的建立。
此外，其他 MET-TKIs 也进行了相关探索。INSIGHT 2 是一项探索 MET 抑制剂特泊替尼联合三代 EGFR-TKI 治疗一线奥希替尼治疗后进展伴 MET 扩增 NSCLC 患者的 Ⅱ 期研究，其中MET 扩增由组织 FISH 检测（MET 基因拷贝数 ≥ 5 或 MET/CEP7 ≥ 2）或液体活检二代测序（NGS）（MET 血浆基因拷贝数 ≥ 2.3）确定[7]。2025 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布的一项 Ⅰb/Ⅱ 期研究则评估了 MET 抑制剂伯瑞替尼联合 EGFR-TKI PLB1004 治疗 EGFR-TKIs 治疗失败后 EGFR 突变伴 MET 扩增或过表达 NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示，56 例患者中，确认 ORR 为 50.0%，中位 PFS 为 9.9 个月，最常见治疗相关 AE（TRAE）是皮疹、周围性水肿和甲沟炎[8]，进一步支持了 EGFR 与 MET 双靶联合抑制策略的潜在价值。
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MET/EGFR 双特异性抗体提供治疗新思路
埃万妥单抗是一种 EGFR/MET 双特异性抗体。MARIPOSA-2 研究对比了埃万妥单抗联合兰泽替尼和化疗、埃万妥单抗联合化疗和单纯化疗用于奥希替尼治疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者的疗效。结果显示，与单纯化疗相比，埃万妥单抗联合方案可显著改善患者 PFS[9]。
2025 年 ASCO 大会公布了基于耐药机制的 MARIPOSA-2 研究分析。研究中 87% 的患者具有基线循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测结果，显示最常见的基因异常为 MET 扩增（埃万妥单抗 + 化疗和单纯化疗组分别是 10% vs 14%）和 EGFR 二次突变（13% vs 18%）。研究显示，对于 MET 扩增患者，和单纯化疗相比，埃万妥单抗联合化疗可带来 PFS 的改善，两组中位 PFS 分别是 4.4 个月 vs 3.1 个月（HR 0.51，HR 0.24-1.11，P = 0.078）[10]。因此，埃万妥单抗联合化疗也为此类患者提供了可行的治疗选择。
优化检测，合理排序，推动 MET 诊疗策略不断完善
尽管 EGFR-TKI 耐药后伴 MET 扩增 NSCLC 的精准治疗已取得长足进展，但在临床实践中仍存在诸多有待解决的问题。首先，MET 扩增的检测方法及阈值标准尚未完全统一。上述多项临床研究对 MET 阳性的定义存在差异，最佳检测阈值仍需进一步标准化。未来需要开展前瞻性研究，以验证不同分层患者中靶向治疗的疗效，从而更精准地筛选 MET 抑制剂联合治疗的获益人群。
其次，MET 过表达在 EGFR-TKIs 经治患者中亦较为常见。MET 过表达在 EGFR-TKIs 耐药中的作用、其与 MET 扩增之间的关系，以及靶向药物在 MET 过表达肺癌中的临床疗效仍需进一步探索。目前，多项相关临床研究正在积极开展，其结果有望为 MET 异常相关治疗提供更多证据支持。
最后，针对 MET 基因异常的药物类型日益丰富，包括 TKIs、抗体药物偶联物（ADC）等多种治疗策略。这些药物在 MET 扩增患者中的疗效差异、治疗方案前移至一线的应用价值，以及临床实践中的最优治疗排序等问题，仍有赖于更多临床研究和真实世界研究加以回答。随着 MET 治疗领域不断发展，耐药机制研究以及患者全程管理策略也将成为未来的重要研究方向。
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参考文献：
[1] Cheng Y, et al. Osimertinib Versus Comparator EGFR TKI as First-Line Treatment for EGFR-Mutated Advanced NSCLC: FLAURA China, A Randomized Study. Target Oncol. 2021;16(2):165-176.
[2] Goleij P, et al. Targeting the HGF/MET axis in cancer: therapeutic promise for natural compounds. Eur J Med Chem. 2025:298:118027.
[3] Ahn BC, et al. Distinct Characteristics and Clinical Outcomes to Predict the Emergence of MET Amplification in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Who Developed Resistance after Treatment with Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors. Cancers (Basel). 2021;13(12):3096.
[4] Chmielecki J, et al. Candidate mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib in EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer. Nat Commun. 2023;14(1):1070.
[5] Zheng Q, et al. NGS and FISH for MET amplification detection in EGFR TKI resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A prospective, multicenter study in China. Lung Cancer. 2024:194:107897.
[6] Lu S, et al. Savolitinib plus osimertinib versus chemotherapy for advanced, EGFR mutation-positive, MET-amplified non-small-cell lung cancer in China (SACHI): interim analysis of a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2026;407(10526):375-387.
[7] Wu YL, et al. Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(8):989-1002.
[8] Zhou F, et al. Vebreltinib plus PLB1004 in EGFR-mutated NSCLC with acquired MET amplification or overexpression after failure on EGFR-TKI treatment: A phase Ib/II study. 2025 ASCO 8632.
[9] Passaro A, et al. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study. Ann Oncol. 2024;35(1):77-90.
[10] Califano R, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: Outcomes by osimertinib resistance mechanisms in MARIPOSA-2. 2025 ASCO 8639.